認識泡泡龍

先天性表⽪鬆解性⽔皰症(Hereditary Epidermolysis Bullosa),依組織病理學,依據透過電子顯微鏡所確認的水皰發生位置(表皮內、表皮真皮接合處或真皮上層),可以大略分成三大類:單純型、接合型及失養型。三大類又可以細分成二十幾種亞型,其中有些類型症狀輕微只是在一些摩擦部位偶而起水皰,不過也有些類型症狀極嚴重,在嬰兒期因傷口感染或營養不良致死。其中最嚴重、需要⻑期照顧的一型,當屬營養失養型。

先天性水皰症的病因,主要是因為負責維繫表皮與真皮間的蛋白質缺失所造成,是一種罕見的遺傳性疾病,並非傳染性疾病!

病人往往一出生皮膚就異常地脆弱,稍微地摩擦隨即造成破皮或產生腫大的水皰。隨著嚴重程度,連口腔、舌頭、⻝道、腸胃等黏膜部位也可能起水皰,造成咀嚼困難或⻝道狹窄的現象而營養不良,這種情形往往會持續一輩子。⻑期之後,可能貧血、營養不良、皮膚變形、肢體萎縮、關節攣縮甚至產生皮膚癌,面臨截肢的最終命運。不過泡泡龍患者除了皮膚缺損、肢體障礙外,其他方面與正常人無異。

認識泡泡龍的最新治療策略

侯秉宸醫師、許釗凱醫師(成⼤⽪膚部)

泡泡龍病患因為先天帶有基因突變,導致位於皮膚表皮─真皮交界的蛋白質出現異常或缺失,進而使皮膚脆弱而容易形成水疱。在過去三十年間,泡泡龍的治療有了長足的進展,主要可以區分成四大類別,包含基因治療、細胞治療、蛋白質治療,以及其他抗發炎或症狀緩解之藥物。

  • 基因治療
    基因治療的根本在於修正泡泡龍病患的異常基因,主要包含基因轉殖及基因剪輯兩大部分,在未來有機會用以治療任何亞型的泡泡龍病患。
     

  1. 基因轉殖:由於泡泡龍們缺乏正常的基因以製造正常的蛋白質,科學家們便想出使用病毒將整段能製造出蛋白質的基因送進病人表皮細胞的治療方式,這類的技術統稱為「基因轉殖」。科學家們已成功將此技術應用在接合型及失養型泡泡龍的身上,效果十分良好。其中,德國與義大利團隊便用此方法,替換了一位接合型泡泡龍病人身上大部分的皮膚。原本全身動輒有50%以上破皮的這位男孩,現在已經能像一般青少年一樣溜滑梯、跑步而不受傷。
     

  2. 基因剪輯:隨著2020年諾貝爾獎得主─法國生物化學家Emmanuelle Charpentier和美國生物化學家Jennifer Doudna開發出一種穩定且可靠的基因編輯技術─CRISPR/Cas9,以及這三年間科學家研發出的新穎技術─鹼基編輯(base editing),現今我們能將任何基因變異編輯為正常的基因序列。雖然目前這兩項技術仍在研發階段,但在未來有機會將病患的基因突變剪輯修正,進而使皮膚狀況穩定。此外,再加上2012年諾貝爾獎得主─日本科學家山中伸彌研發出的誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)技術,能夠使幹細胞分化成各種我們所需要的細胞種類,達到治療療效。預期在未來,這兩技術的結合將會成為泡泡龍治療的重要治療方向。
     

  • 細胞治療
    泡泡龍病患的細胞治療包含了纖維母細胞療法、間質幹細胞療法、骨髓移植等,目前治療對象主要限縮在隱性失養型泡泡龍。
     

  1. 纖維母細胞療法:利用異體纖維母細胞能夠製造第七型膠原蛋白的特性,將健康的纖維母細胞直接注射到隱性失養型泡泡龍患者傷口的真皮中,以製造病患所缺乏的蛋白質,達到傷口穩定的效果。
     

  2. 間質幹細胞療法:細胞來源包含骨髓、脂肪、臍帶血等,此療法利用幹細胞能分化成正常的纖維母細胞或角質細胞,協助病患製造缺失的蛋白質,以及利用幹細胞抗發炎的效果,改善隱性失養型泡泡龍傷口及慢性發炎的情形。過去各國團隊透過皮內或靜脈注射,發現各式的間質幹細胞都能有效改善病人的傷口狀況。
     

  3. 骨髓移植:其作用機轉是在骨髓移植後,部分幹細胞會跑到皮膚,並分化成能夠製造適量且結構正確蛋白質的正常細胞,藉此補足原先所缺失的特定蛋白質。然而,骨髓移植前,患者需要接受化學治療殺死自身的骨髓細胞,並服用免疫抑制劑減少對新骨髓的排斥作用。但由於泡泡龍患者的皮膚屏障較不佳,因此此治療方式具有較高風險。
     

  4. 胞外泌體療法:最近,科學家發現細胞治療的機轉很可能不一定是輸注的細胞本身達到療效,而是其釋放的胞外泌體(exosome),因此在未來,更可能發展出cell-free療法,只需輸注胞外泌體而不用注射整個細胞來達到療效。

  • 蛋白質療法:

既然泡泡龍病患們缺乏正常的蛋白質,另一個方法就是直接把合成好的蛋白質輸入體內,目前此療法僅適用於隱性失養型泡泡龍。在經過動物實驗的驗證後,現在國外正在進行臨床試驗,透過從靜脈輸注合成的第七型膠原蛋白到隱性失養型泡泡龍的體內,觀察病患臨床上傷口是否有好轉,以及是否出現不良副作用。
 

  • 抗發炎及症狀緩解藥物

前面三種治療方法雖然具有相當的療效潛能,但多數療法仍在臨床試驗階段,抑或是療法較不易取得、昂貴,因此科學家也積極尋找其他臨床上現有的藥物,希望能藉此改善病友的傷口、搔癢及疼痛症狀,以改善生活品質。其中包含利用杜避炎減緩癢疹型失養型泡泡龍,以及利用血壓藥絡舒坦減緩隱性失養型泡泡龍的纖維化等。

 

隨著科學技術的演進,以及對於泡泡龍各亞型疾病的瞭解,我們有越來越多武器可以來協助控制這個疾病,在與病友、家屬們一起努力之下,攜手改善病患身體與生活的不適。